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資産運用に生きた将軍で、政治を省みなかった。そのため、諸大名の間では評判が悪く、家臣の意見を聞いても「そうせい」というのみであったから、｢そうせい様」と呼ばれて暗愚と見られている。ただし父が存命中には実権が無かったためにそう答えるしかなく、父の死後はある程度の指導力を発揮している（家臣の1人が腰に差した大小の刀が重いと嘆くのを見て武芸を奨励し、4ヶ月の間に8回も武術上覧会を開催している）。また水野忠邦が失脚した後、機を見て水野を再登用し、用が済めば若い阿部正弘を登用して幕政を任せるなど、人事に関しては評価すべき点がある。
『増上寺徳川将軍墓とその遺品・遺体』によれば、家慶は歴代将軍のなかでも推定身長は154cmと小柄で独特の体つきであった。頭が大変大きく、六頭身で顎が長く、ウケ口だった。ゆえに、上記肖像画は家慶の生前の特徴をかなり忠実に描写したものと推定されている。
側室のお琴の方は、水野忠央が幕政に参加するための糸口として、大奥に挙げ、家慶は当時50代に達していたものの、寵愛した。しかし生まれた二男二女は夭折した。家慶の死後、お琴の方は落飾し、桜田門屋敷で過ごしていたが、しばらくして改修工事が行われた際に、町男の大工と密通して、のちに死去（兄・水野忠央に殺されたともいわれる）。
四男・家定を将軍にしたくなかったのは、病弱で障害者だったからであり、正室の甥にあたる慶喜を将軍にしたかったという。
家定の障害をなおそうと、今でいうリハビリをやらせていたが、思わしい効果は得られなかった[1]。将軍家の子女に何らかの障害があればその治療に当たるのは当然のことである。
外国為替証拠金取引、家斉派によって家慶の嫡子・家定排斥の動きがあった。このため、家慶は水野忠邦と共に家斉派を粛清したのである。
「性質沈静謹粛にして、才良にましまし」とある（続徳川実紀）。
文政7年（1824年）4月8日、第12代将軍・徳川家慶の四男として江戸城で生まれる。家慶の男子は殆ど早世し、生き残っていたのはこの家定だけであった。しかし、幼少時から病弱で、人前に出ることを極端に嫌う性格だったと言われている。その為、乳母である歌橋にしか心を開かなかったらしい。一説には、脳性麻痺であったと言われる。
天保12年（1841年）に大御所・徳川家斉（第11代将軍。家定の祖父）の死去後、（第12代将軍・家慶の）世嗣となる。しかし家慶は、家定の器量を心配して、一時は徳川慶喜を将軍継嗣にしようと考えたほどである。だが、老中・阿部正弘らが反対したため、結局は家定を将軍継嗣とした。
嘉永6年（1853年）、家慶がアメリカのペリー艦隊来航の最中に病死した事を受け、後を継いで第13代将軍となった。
嘉永7年1月16日（1854年2月13日）、ペリーが7隻の艦隊を率いて再来日すると、幕府は同年3月3日（3月31日）日米和親条約に調印した。
投資信託だったうえ、もともと悪かった体調が将軍就任以後はさらに悪化して、ほとんど廃人同様になったとまで言われている。このため、幕政は老中・阿部正弘によって主導され、安政4年6月17日（1857年8月6日）に正弘が死去すると、その後は老中・堀田正睦によって主導された。
安政4年10月21日（1857年）に、アメリカ総領事のタウンゼント・ハリスを江戸城で引見している。
家定は正室として鷹司政煕の娘・任子（天親院有君）[1]や一条忠良の娘・秀子（澄心院寿明君）を迎えたが、いずれも早世し、近衛忠煕の養女・敬子（天璋院）との間にも実子は生まれなかった。このため、将軍在位中から後継者争いはすでに起こっていたが、家定の病気が悪化した安政4年（1857年）頃からは、それが激化する。
日経225として、井伊直弼らが推薦する紀州藩主の徳川慶福（のちの徳川家茂）を将軍後継に推す南紀派と、島津斉彬や徳川斉昭が推す一橋慶喜（徳川慶喜）を推す一橋派が上がり、この両派が互いに将軍継嗣をめぐって争う。
家定はこの将軍継嗣問題でも、表舞台に出ることはほとんど無かったが、安政5年6月25日（1858年）、諸大名を招集して慶福を将軍継嗣にするという意向を伝え、安政5年7月5日（1858年8月13日）に一橋派の諸大名の処分を発表するという異例の行動を見せた。なお、家定が将軍らしい行動を見せたのは、これが最初で最後である。
安政5年7月6日（1858年8月14日）、薨去。後を養子・徳川家茂が継いだ。
幕末の難局にも関わらず、家定は就任直後から後継問題が浮上するほど体が弱く、一説には脳性麻痺だったとも言われ、将軍として指導力を示すことが出来なかった。
カステラを作ったりするなど、菓子作りが趣味だったとされている。また煮豆やふかし芋などを作り、自分だけで食べずに、時には家臣たちに振る舞まっており、松平慶永（春嶽）から「イモ公方」などと呼ばれた上、「凡庸の中でも最も下等」とまで評されたと伝わる。しかし、明治時代に幕臣であった朝比奈昌広は「凡庸だ暗愚だと言われているが、それは越前（松平慶永）や薩摩（島津斉彬）らと比較するからであり、300諸侯の中には家定公より劣る大名も多くいたはずである」と弁護している。
猜疑心が強く人前に出ることを極端に嫌ったとも伝えられており、自分でよく調理をしたのは暗殺を恐れての事であった。家定が西之丸の祖父・家斉を訪れた際、出された食事に毒が入っているかもしれないと考えて箸をつけなかったという逸話も残っており、これは後に家定が家斉と不仲であったという俗説を生んでいる。
アメリカ公使ハリスの日記によると、ハリスと引見した際、言葉を発する前に頭を後方に反らし、足を踏み鳴らすという行動をとったとある。これは脳性麻痺の典型的な症状と言われる[2]。しかし、家定はハリスに対して「遥か遠方より使節をもって書簡の届け来ること、ならびにその厚情、深く感じ入り満足至極である。両国の親しき交わりは幾久しく続くであろう合衆国プレジデントにしかと伝えるべし」と告げ、将軍らしい態度も見せた。一方、立派な返答をしたのは床下に控えていた代理であり、足を踏み鳴らしたのは代理に対して合図を送っていたという説もある。
庭の鳥を追いかけるなどしたというのは朝野新聞の記事から派生した訛伝である。
天璋院（島津斉彬の養女・篤子、のち近衛忠煕の養女・敬子）の入輿について、家定や大奥が長命で子沢山だった祖父・家斉にあやかって薩摩出身の夫人を望んだことが明らかになっている（家斉の御台所広大院は島津重豪の娘）。こうして幕府からの意向を受けた島津斉彬が、この縁組を一橋慶喜擁立のための政略に役立てたとされる。一方で「天璋院入輿は本来継嗣問題と無関係」とする説もある[3]。
大樹寺に収められている各将軍の位牌が、遺骨から判明したそれぞれの身長と同じ高さであるとする説から、家定の身長については149cm程度であったと推測される。また、父・家慶の位牌が153cmで実際の身長より誤差が1cmあまりであることから、家定は150cmであったとも考えられるが、実際には位牌の高さと実際の身長にはまちまちの誤差があり、信憑性のない説となっている。
FXであったため、三人の正室や側室が懐妊することは全くなかった。また、継室たる御簾中一条秀子は、極めて矮小な体躯をしており、立っていても首が襖の引き手の下にあったという。一説に彼女は、片足が短いため跛行して歩いたと伝えられる。
自らの後継者候補に挙げられた徳川慶喜とも不仲であった。家定に影響を及ぼした大奥の意向を反映した物と考えられているが、側小姓であった朝比奈閑水（後に外国総奉行・町奉行・勘定奉行を務める）の回想によると「単に自分（＝家定）より慶喜の方が美形であったから」という私怨に近い物であった。なお、慶喜は（生母貞芳院が家慶の正室浄観院の姉妹にあたるので）義理の従弟である。[4]。
「疾ありて政をきくことあたはず、ただ廷中わずかに儀容を失はざるのみなり」とある（安政紀事）。
家定は初め家祥（いえさち、いえさき）と名乗っていたが将軍就任に際して家定に改名している。これは名に偏のついた江戸幕府の将軍（家綱、綱吉、家継、家治）には実子がないか、いても早世したため縁起が悪いとされたためだという。しかし家定には結局実子が出来ることはなかった。将軍の一字（偏諱）を拝領する家柄は固定していたので、元来「定」の字を使用していた大名が遠慮して改名するという現象を生じた（例：久松松平氏）。
その死は一橋派の諸大名の処分翌日であったため、一橋派が奥医師岡櫟仙院を使って家定を毒殺したのではないか、という噂が流布されたことがある。
家定の死因は、通説では持病の脚気が悪化したためとも、当時流行していたコレラによるものとも言われている。
家定の死の直前、大老井伊直弼と実母の本寿院との判断で、漢方医青木春岱・遠田澄庵、蘭方医伊東玄朴・戸塚静海が江戸城登城を許され家定を診察した。以降、幕府内部にも西洋医学が導入されることになる。
遺骨が調査されていないのではっきりはしないが、肖像画で見る家定はなかなかの美男子である。幼少に患った病気で目の辺りにあざが残ったが、絵には描かれていない。